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2019/3/20 11:24:13
1923 年,胰岛素摘取了诺贝尔医学与生理学奖的桂冠,获奖者之一的 Frederick Banting 从一文不名的小医生一跃成为明星科学家。他与另一位获奖者 JJR Macleod 之间的争议,则将整个事件从基础科学发现推向了舆论的镁光灯。

这是疾病治疗史上最具戏剧性的事件之一。


 
胰岛素的发现整个改变了糖尿病的治疗,挽救了难以计数的生命,也夺得了基础科学最高奖项的赞誉。然而对科研团队中的当事者来说,事件的余味却并不值得反复咀嚼。有的人污名加身,有的人囿于虚名,而所有人都满身缠绕着猜忌与怀疑的阴云。

核心人物之一的 Collip 在离开这个团队十几年后公开发言,如果时间能够倒回,宁愿从未参与这项工作。

在我们普通人的眼中,伟大的科学家都自带光环。他们讲述着传奇的故事,书写着深奥的历史,他们的名字仿佛只是科研结果的一个镀金注脚。但在实验室之外,他们有着各自的人生,尚未书写在课本中的那些人生。
 
就好像 Banting,起初也只是一个来自乡下的普通男孩。

| 来自乡下的普通男孩 

Frederick Banting(1891-1941)于 1891 年 11 月 14 日出生在加拿大安大略省乡下的一座农场,是家里五个孩子中最小的一个。他的成长经历可以说是毫无惊奇,顺利长大,在家附近的中学读书,然后在 1910 年进入多伦多大学学习通用艺术课程。



显然 Banting 对学习艺术并不感兴趣,进入大学三个月之后,他决定转而从医。但是 Banting 完全没有接受过医学预科学习,首次申请失败了。又经过一年的努力,1912 年秋天,Banting 如愿成为了一名医学生。
 
快乐的校园时光并不长久,在这条时间线上,我们都知道即将发生什么。1914 年 7 月,巴尔干半岛的一声枪响,将大半个西方世界拉入战争的泥沼。8 月 4 日,英国对德宣战,当时尚属英国殖民地的加拿大也被卷入战争。
 
回想抗战时期有志青年的热血,或许当时的 Banting 也是一样的心情。8 月 5 日,他便决心参军,但两次申请都因视力问题被拒。

或许是战局实在紧张,次年,Banting 的从军愿望得以实现,这次还有他的同学们一起奔赴战场。这些年轻的医学生们进行了短短 15 个月的紧急培训,1916 年底便以医疗军官的身份加入了加拿大皇家陆军医疗队。
 
Banting 成了 Banting 上尉。他来到欧洲,先是在一家医院工作,然后随着野战救护车队来到了法国。在 1918 年 10 月的康布雷战役中,Banting 在身负重伤的情况下,仍旧在战场上连续奔忙了 16 个小时,直到被同事拦下。这次负伤迫使 Banting 离开前线,还害他险些失去一条手臂,不过也为他赚得一枚十字勋章。

此时战争已经接近尾声。Banting 回到加拿大,在多伦多病童医院谋得一份外科住院医师的职位。这份工作没能长久,一年以后,Banting 离开了多伦多,来到一个名为伦敦镇的小镇上开设了一家私人诊所。
 
现在看来,这个决定像是命运的呼唤,但是对当时的 Banting 来说,只能是屋漏偏逢连阴雨。诊所的生意并不好,第一个月仅进账了四美元,来自一个喝醉酒想开点解酒药的老男人。
 
日子快过不下去的 Banting 又找了一份教职,在附近的医学院(现在的西安大略大学)给本科生讲课。其实以 Banting 的资历,是根本没办法在大学授课的。不知道 Banting 到底花费了多少口舌说服部门负责人 F. R. Miller 来获得这份工作,总之他拿到了职位,允诺拼命学习保持教学水平,闲暇时间还要帮助 Miller 做实验。

难以入睡的一夜
 
Banting 守住了自己的诺言,每次授课都认真备课,查找最新的科研进展,这种坚持为他的人生带来了最重要的转折。
 
1920 年 10 月 30 日,Banting 为了准备一堂有关胰腺的课程翻开了最新的 11 月号的《外科妇产科》杂志,当期有一篇讲述朗格汉斯岛(即胰岛)与糖尿病关系的文章,其中提到了明尼苏达大学 Barron 报告的一例罕见的胰脏结石的病例。
 
Barron 在解剖过程中发现,结石已经完全阻塞了主胰管,几乎所有的腺泡细胞都已经萎缩消失了,但是大多数的胰岛细胞都还完好无损。论文中提到,这与 1901 年发表的结扎胰腺导管实验结果是类似的,腺泡细胞逐渐萎缩,胰岛细胞完好,实验动物没有尿糖。
 
当时科学界对糖尿病的认识尚浅,科学家才刚刚发现胰脏与糖代谢之间存在关联,胰岛的关键作用还处在将明未明的阶段。

自然,治疗糖尿病也无从说起。在那个年代,确诊糖尿病等于下了死亡判决书,患者唯一的延命手段就是极端控制饮食,在饥饿中度过仓皇的十几个月便撒手人寰。

Barron 的这份病例报告实际上是给胰岛与糖尿病的关联提供了又一份证据,Banting 却从中看出了另一种可能性。一直以来,研究者们尝试从胰脏中提取到能够调控糖代谢的物质,屡屡失败,会不会是因为腺泡细胞中产生的消化酶破坏掉了活性成分呢?
 
怀着未成熟猜想的 Banting 激动得彻夜难眠,他反复思考着论文中的话语,终于在凌晨 2 点写下了一张记满凌乱词句的字条。
 
Banting 的签名

关于这张纸条到底写了些什么,说法不一。

Banting 本人在 1928 年的一次演讲上宣称,纸条写着「Ligate pancreatic ducts of dogs. Wait six to eight weeks for degeneration. Remove the residue and extract.」(「结扎狗胰管,等待 6-8 周让其退化,清除残留物并提取」)。

但是在 1940 年,一份并未公开的手稿上,Banting 自己写下的内容则是「Diabetus. Ligate pancreatic ducts of dog. Keep dogs alive till acini degenerate leaving Islets. Try to isolate the internal secretion of these to relieve glycosurea.」(「糖尿病。结扎狗胰管,保持狗存活直到腺泡退化,尝试找到内部能够缓解糖尿的分泌物」)。
 
让我们忽略掉 Diabetus 和 Glycosurea 的拼写错误,暂且认为后者才是真相吧。注意一下这段话里,Banting 对糖尿病病情的判别标准依旧是糖尿。实际上,当时已经有了更加精准的的血糖概念。不过当时的血糖测量方法需要 10-20 毫升血液,实验动物根本经受不起反复抽取这么大量的血液,连续监测血糖值也就无从谈起。
 
总而言之,Banting 的想法逐渐成型。他认为,可以通过结扎胰管使腺泡细胞萎缩,这样就能够获得不被胰蛋白酶和其他胰酶破坏的胰岛细胞分泌物了。这就是 Banting 最初的灵感。在他成名之后,这些故事被反复叙说,但没有任何文本记录能够证明。
 
现在来看,Banting 的「灵感」也是多此一举,胰腺产生的消化酶,需要在小肠环境内激活才能发挥破坏功效,结扎胰管根本毫无必要。

此外,在战争发生之前,已经有 George Ludwig Zuelzer、Ernest Lyman Scott、S. Kleiner 等多个科学家成功提取到了能够降低动物血糖的提取物,部分研究甚至成功应用在了人体身上。只是这些研究无一例外,实验对象在症状缓解之后立刻产生了毒性反应,以失败告终。
 
这些进展,Banting 完全不知道。
 
| 冰与火,光与暗
 
不知者无畏的 Banting 兴奋地把想法讲给了 Miller 听,Miller 则建议 Banting 可以向 Jhon James Richard Macleod(1876-1935)寻求帮助,对方或许能够为 Banting 的想法提供实验设施。
 
Macleod 是何许人也?他当时在多伦多大学担任生理学系主任,是糖代谢领域的权威。1913 年,他还出版了一本《糖尿病:病理生理学》。在他的认知内,胰腺内确实存在能调控血糖的分泌物,但是他认为这种物质是永远不可能被分离出来的。



Macleod 接受教育期间,学习到的传统观点认为神经系统在调控生理功能方面占据了首要地位,糖代谢核心则是肝脏。他也认为糖尿病应该归因于肝脏中糖原形成和存储的失败,研究重点放在寻找大脑调控糖代谢的中枢。
 
Banting 并不了解这些。他即刻动身,并在 1920 年 11 月 7 日第一次拜访了 Macleod。会面不如想象得愉快。

很容易理解为什么 Macleod 对 Banting 不以为然。Banting 作为依据的几份论文,Macleod 也都读过,并持怀疑态度;在交谈中,他发现 Banting 对糖尿病和胰腺提取物只有教科书级别的粗浅知识,而且完全没有实验经验。

另一方面,Banting 看上去就像个不学无术的毛头小子。他没有高级学位,没有论文,没有荣誉称号,没有科研经验,教学经验不值一提,作为医生也没有手术的经验。除了在部队当过医官,他连私人执业医师的执照也没有。

由于缺乏专业的培训和相关的知识,Banting 不了解领域内其他人取得的进展,也看不出自己研究方法的局限。这样一个近乎一无所知的人,连实验方案和具体方法都不了解、空有一腔热情的人,Banting 需要的帮助和指导太多太多了。

后来,Banting 不止一次承认,如果完全了解了背景知识,他可能根本不会开始研究。但他坚持,「看太多文献」「对于多样的观点和复杂的思绪是很不明智的」。

第二次会面,Macleod 给了 Banting 一些有关实验技术的建议,并明确告知他的想法可能会耗费很长的时间验证,而结果也可能是失败的。在这个前提下,Macleod 愿意提供一些实验器材。

Macleod 的负面反馈使得 Banting 重新考虑整件事情。他并不愿意抛弃自己在伦敦镇的诊所和大学教职,也没做好不顾一切投入科研的准备。谨慎地考虑了几个月之后,Banting 给 Macleod 写信,希望能够在 1921 年 5 月-7 月期间获得实验室的使用权。



之后的故事我们都很熟悉了,Macleod 提供了实验室、实验动物和实验助手,自己也亲自参与了实验设计,提出了关键的冰盐水提取方法,还亲自示范了手术方法。一个月后,Macleod 出发度假,Banting 则与 Charles Herbert Best 开始了初步摸索。

对于没有动物实验经验的人来说,任务很艰巨,两人历经各种失败,终于在 7 月底成功得到了一只糖尿病狗和一只腺泡细胞萎缩的狗。按照 Macleod 的指示,两人把退化的胰腺放进冰盐水研磨过滤,滤液注射给糖尿病狗。

此时已经有了更好的血糖检测方法,所以二人得以每隔半小时取血样,连续监控血糖的变化。狗的血糖在一小时内从 0.2% 降到 0.12%。

其实实验效果并不算太好,改善只保持了很短一段时间,再注射提取物血糖反而会升高。



8 月 9 日,Banting 给 Macleod 写信,「我有很多事要告诉你,我都不知道从何说起了」。他在信里宣称提取物「总是」能够降低血糖,能够改善临床症状,提取物活性会被煮沸破坏,其他器官的提取物则没有活性。
 
话里话外,我们搞定这个神秘的提取物了。
 
| 猜忌的火种
 
9 月 21 日,Macleod 回到了实验室,他检查过数据之后,首先表示了怀疑。他觉得,以 Banting 的学术水平,在这么短时间内完成实验是不可能的,数据处理可能也存在一些问题。
 
这点燃了 Banting 的怒火。Banting 不是一个脾气很好的人,Macleod 的疑问被认为是对他诚信人格的质疑。

两人之间爆发了一场激烈的争论。虽然第三者的介入暂时制止了这场争吵,但是猜忌的种子已经深埋在两人心里,从此再也没有消失。Macleod 对 Banting 的能力采取了消极的态度,这种态度却令 Banting 更加难受,两人之间的关系总是十分紧张。
 
Macleod 要求 Banting 重复实验以确定结果,以便进行下一步的纯化和分析。Banting 趁机要求薪水、单独的实验室和更多的助手。考虑到自己也有研究要做,Macleod 拒绝了 Banting 的要求。
 
这差点燃起另一场战火。Banting 威胁自己将会去梅奥诊所或者洛克菲勒研究所,Macleod 嘴上让他走,实际上两天后便给 Banting 提供了薪水和职位,也给 Best 补发了这几个月的工资。
 
被质疑的愤怒和对研究的热情,让 Banting 急切地渴望能够快速推动成果进入临床。
 
在 Macleod 度假期间,Banting 结识了来到多伦多大学游学的 JB Collip,两人就研究相谈甚欢,Banting 希望 Macleod 能够邀请 Collip 一同进行研究,但是 Macleod 认为,Banting 和 Best 得先能够独立完成研究,如果结果依旧令人满意,那么才会有更多研究者加入。

如果 Collip 能够在这个时候就加入团队,那么是不是会更早地发现胰岛素呢?这是作为后人的我们的好奇心,此时 Banting 也没有时间思考更多的问题了,研究遇到了最大的瓶颈——胰腺不够用了。

按照 Banting 的研究思路,所有的提取物都需要结扎狗胰管,这个过程漫长、难度高、产率低。年轻的研究者们意识到,除非他们能够找到更好的提取物来源,不然临床应用根本就是天方夜谭。

很快他们有了新想法。在胎儿和新生动物的胰腺中,胰岛细胞相比腺泡细胞要更加丰富。动物要到出生之后才需要消化功能,那么胎儿的腺泡细胞很可能很少或根本没有,那么它们的分泌水平也是较弱的。因此,胎牛胰腺应该会富含需要的分泌物,却又基本不含破坏性的酶。

不得不说 Banting 的运气实在很好。他的研究初衷虽然并不百分百正确,但是做法上,也相当程度地除去了杂蛋白。这些蛋白质才是引起毒性反应、导致前人研究失败的真正罪魁祸首。

| 决裂的前兆

让我们暂时把目光从实验室移开,看看还发生了一些什么事情。

1921 年 11 月,研究者们获得了一个公开展示成果的机会。Macleod 邀请 Banting 和 Best 出席生理学期刊俱乐部的活动,在那里他们可以向期刊的工作人员以及大学的学生们介绍研究内容。

原本预定由 Best 展示实验狗的相关图表,Banting 负责讲解研究内容,但是 Macleod 在开幕词中误说成 Banting 将会介绍一切。Banting 从未做过公开演讲,本来就够紧张不安的了,想必表现得不尽如人意。

这种对自己的懊悔转嫁到了他人身上。

一年以后,Banting 在手稿中写道,他注意到 Macleod 在讲述这项研究的时候使用了很多次「我们(we)」这个词,当他知道学生们谈论这项研究时,纷纷使用「Macleod 教授的杰出工作」这个词句,他的心态差点崩溃了。

11 月底,Banting 和 Best 完成了第一篇论文,Macleod 帮助修改了终稿,但是却被拒绝列为作者——因为这是 Banting 和 Best 的研究成果。这篇论文以《胰腺的内分泌(The Internal Secretion of the Pancreas)》为题,1922 年 2 月发表在了《实验室和临床医学杂志》上。

论文发表之前,1921 年 12 月 30 日,美国生理学会年会在康涅狄格州纽黑文市举行。Macleod 是当年的生理学会主席,名字列在研究团队的第一名,Banting 和 Best 却只显示为「受邀」。当时公开的半页论文摘要上,名单的顺序也有问题。

会议上来了很多糖尿病领域的领头学者,包括已经提取到有降糖效果提取物的 Kleiner 和 Scott。面对这些专业学者的提问,Banting 在学术水平上的不足完全地暴露了出来,他表现得支支吾吾、语义不清,而且报告时也没能说清研究的真正意义。

反观 Macleod,他漂亮的发言拯救了困境中的 Banting,也客观地回复了来自其他学者的质疑。再加上 Macleod 言语间反复使用的「我们的工作」「我们」,这让 Banting 觉得心里很难受。
明明没有单独做过任何一个实验,凭什么表现得像这个研究的主人?

Banting 想起了二者之间各种不太和谐的过往。他开始和朋友们抱怨,Macleod 想要窃取他的实验成果和应有的名声。

学会上,除了科学家们,还有一些企业代表,其中一位就是当时礼来公司的研发总监 George HA Clowes。Clowes 很敏感地察觉到了这项研究的潜力,并且立刻向 Macleod 伸出橄榄枝,询问是否有意合作,将提取物商业化。


 
Macleod 认为这项研究还不成熟,远远达不到商业化的要求,因而拒绝了 Clowes 的提议。

仔细审视一下发表的论文,诚实地说,这篇论文并不能说明他们明确提取到了诸多科学家疯狂追求的神秘物质。论文只摘取了较好的实验数据,图表与正文的数据还时常不一致;而且他们提取的物质也并没有特别有效,有的情况是并不起效的。

| 纯化!再纯化!
 
现在让我们回到实验室吧。

之前的实验中,Banting 和 Best 一直使用冰盐水来提取分泌物,12 月 6 日,他们决定参考几个月前 Macleod 提出的酒精萃取法。冰盐水的萃取物想要进一步浓缩需要煮沸来让水蒸发,这无疑会破坏活性成分;酒精可以在低得多的温度下蒸发。Zuelzer 和 Scott 也使用过酒精蒸馏法。
 
用 95% 的酸化酒精萃取得到的新产物能够将糖尿病狗的血糖在 3 小时之内从 0.46% 降到 0.18%,这是一个大进步。而且采用这种方法萃取,也不需要胎牛胰腺了,新鲜的全牛胰腺就可以。
 
现在解决了最关键的材料来源问题,有了大批量生产的条件,一切都要加快,搞到更精纯的提取物,然后进入临床试验。
 
至此,Macleod 终于认同了这项研究的发现,他停止了自己有关缺氧症的研究,把实验室的所有资源都投入了新研究。Macleod 同意了 Banting 的所有要求,包括邀请 Collip 加入团队。
 
James Bertram Collip(1892-1965)是阿尔伯塔大学的一名经验丰富的生化学家。他曾在多伦多大学完成学士和博士学习,具有制备组织提取物的相关知识。有了他的帮助,纯化工作如虎添翼。


 
胰脏提取物包括脂肪、蛋白质、水、无机盐、其他的有机物等成分,不同的蛋白质可以溶于不同浓度和酸碱度的酒精溶液。Banting 和 Best 发现,50% 左右的酒精就能够溶解胰腺中的活性成分了。Collip 在此时加入团队,开始使用标准的实验流程寻找最佳提取条件。

1 月 19 日晚,Collip 发现了一个关键的条件。在 90% 浓度的酒精中,活性物本身就会沉淀。利用这个临界点,他在 90% 以下的酒精中除去杂质蛋白,然后转移到较高浓度的溶液中分离活性成分。这种提取物粉末中依旧含有杂质,但是比任何一种此前提取到的物质都更加纯净。在兔子身上做了实验之后,Collip 确信这种提取物已经纯净到足够给人体使用了。
 
| 第一次失败

临床试验是团队中所有人的终极目标,更何况发起者 Banting。Banting 认为,自己才是研究的关键,首次临床试验应该使用自己和 Best 提取到的物质。

Banting 的身份背景再一次成了阻碍。他不是生理学家、不是化学家,更不是临床医生,他接受的有限的教育是关于外科技术的,完全没有实验的经验。以 Banting 的履历,是没有资格进行临床试验的。

如同我们所见的,Banting 焦虑、青涩、急躁、缺乏沟通能力。他向大学医学部门申请一个临时的职位,以便能够在多伦多综合医院进行临床研究,但是被拒绝了。最终还是 Macleod 从中斡旋,让 Banting 如愿能够进行试验。但 Banting 只感到了更多的不公平。 

根据几年后的回忆记载,当时使用的提取物是「一种含有大量沉淀的浑浊的棕色液体,受热会溶解」。

1922 年 1 月 11 日下午,这种神秘的液体被注射到一名 14 岁的糖尿病男孩,Leonard Thompson 体内。男孩一个月之前入院的时候体重只有 65 磅。

遗憾的是,治疗并没有观察到临床收益,反而给男孩带来了严重的过敏反应,首次试验以失败告终。

这项临床试验引起了一家媒体的关注。面对采访,Macleod 否认研究失败,强调这只是初步的探索。

这篇报道 1 月 14 日公布,Macleod「以主人自居」的态度再次引起了 Banting 的不满。Banting 控诉 Macleod 在媒体采访和纽黑文的会议中窃取他的研究成果,而 Macleod 直至此时才了解到,二人之间的隔阂竟然已经这样深。
 
这一年的冬天里,Banting 把 Macleod 的每一个朋友都当作死敌,并大肆宣扬所谓的阴谋论。不满于首次临床试验的结果和 Banting 的态度,Collip 一度扬言退出研究团队。此时他已经发现了更好的纯化方法,他宣称将会以自己的名义开始生产胰岛素,并拒绝告知其他人具体的实验方法。

有关于争议的细节,鉴于当事者的叙述不一,我们已经不得而知了。所有的怀疑、妄想、不信任和竞争都赤裸裸地摊开了,并随着此后多年里每一次复述而变得更加扭曲。披上了八卦的外衣,公众的关注涌来,却不知看的到底是科研还是茶余谈资。

幸或不幸,研究还没有结束,团队靠着这一丝关系勉强系在一起。
 
| 成功,亦是痛苦
 
1922 年 1 月 23 日,第二次临床试验开始。Thompson 这次被注射了经过 Collip 纯化的全新提取物。注射之后病情立刻得到了改善,血糖从 0.52% 降到 0.12%,尿糖大幅度减少,酮尿症状也消失了。Thompson 看起来精神多了。

这是人类在战胜糖尿病上迈出的第一步。
 
2 月份,又有另外六位患者接受了治疗,效果都很好。随后的一系列临床研究确定了胰岛素的生物学效应并为其临床应用制定了指导方针。

3 月,当时参与研究的两位临床医生在《加拿大医学协会杂志》上发表了题为《胰腺提取物治疗糖尿病》的论文,其中有句子写道,「这些结果一起证明,这些提取物对于糖尿病的某些阶段具有无可置疑的治疗效果」

胰岛素真的成功了。

但是这一切都与 Banting 无关。在正在进行的实验和临床研究中,Banting 与 Best 几乎没有发挥任何重要作用,Macleod 组织了一切,既没有与他们讨论实验结果,也从不提及未来的实验计划。

1940 年,Banting 痛苦地写道,「我感觉我和 Best 成了 Macleod 手下的技术员,和其他人没有任何区别。」

好不容易做出的成果,被冠上了他人的名字,Banting 生活在巨大的压力下。他开始不去实验室,整日酗酒以逃避绝望的现实,偶尔还会从实验室偷走 95% 的酒精。他自述,整个 3 月没有一天清醒。

Banting 的朋友们了解他的困境,其中一位为他引荐了媒体的记者,随后准备了一篇长篇文章,详细叙述了 Banting 和 Best 在研究中所做的工作,准备配合 3 月的论文一同发表,强调二者的贡献。这篇文章把研究称为 Banting 和 Best 主导的成果,这是第一篇表达 Banting 观点的媒体文章。

虽然研究取得了胜利,但是对 Banting 个人来说,他的前途仍然未卜。

| 商业合作启动

5 月在华盛顿举行的美国医师协会会议上,Macleod 发表了团队成员共同撰写的迄今为止的工作总结,他们首次给提取物命名为「胰岛素」。这篇论文大受欢迎,得到了前所未有的热情反馈。

团队对胰岛素的治疗价值充满了信心,他们制定了大规模生产胰岛素的计划,由 Collip 指导生产,康诺特实验室提供资金。很快,预计中的大型设备搭建起来了。


 
但是令所有人感到沮丧的是,生产并不顺利。从小规模生产到大规模生产,往往会遇到很大的挫折。在 2 个月的时间里,研究者们完全制造不出具有药物效力的提取物。所有人都疯狂投入研究,试图寻找到问题的关键。
 
最终他们发现,问题在于酒精蒸发过程,真空泵的压力变化导致温度不稳定,大幅影响蒸发时间。在摸索新条件的时候,他们发现,影响活性组分的溶解度的各种因素里,pH 比温度更加重要。

改造了设备之后,胰岛素的生产总算能够恢复有限的临床试验了,但是大规模生产还是遥不可及。研究者们意识到自己需要帮助,于是接受了礼来公司提供的合作协议。Best 和 Collip 与礼来的科学家们共同工作了一段时间进行交接,在这之后 Collip 离开团队回到了阿尔伯塔大学。

商业化起初不太顺利,提高产量的每次尝试都失败了,生产的胰岛素质量也不好,许多患者都产生了过敏反应,提取物中含有的盐也使注射带来十分剧烈的疼痛。药品批次之间的差异也比较大,药效能相差 25% 之多,临床医生不得不随时盯着患者,以免产生低血糖。

在胰岛素成为一款真正的商业药物的过程中,礼来的首席化学家 George Walden 起到了莫大的作用。他发现,胰岛素在 pH4.0-6.5 范围内具有最小的溶解度。利用这个特性,他成功找到了新的生产方法,成品胰岛素的稳定性和纯度比之前的产品要高出 10-100 倍。
 


大厦将倾

胰岛素走上商业化进程之后,也到了科学家们退场的时候。Collip 回到大学,Best 担任了胰岛素生产的总监,而 Macleod 则远走新不伦瑞克省圣安德鲁斯的海洋生物站进行自己的研究。

说句题外话,Macleod 在一种硬骨鱼身上分离了胰岛并制备提取物,为胰岛素来源于胰岛而不是腺泡组织提供了第一个强有力的直接证据。

随着其他人的离去,Banting 恢复了自信,他重回聚光灯下,出现在更多的头条新闻中——以胰岛素的真正发现者的身份。

9 月,多伦多一家媒体引用了伦敦大学学院 Willian Bayliss 教授的一封信。Bayliss 是英国心血管领域顶尖的生理学家之一,也是 Macleod 的朋友。他在信中抱怨 Macleod 没有正确评估胰管结扎方法的荒谬,并且不承认 Banting 发现者的身份。

Macleod 不愿为了回应而参与媒体的争议。他认为,每个科学家都要学会适应来自媒体的关注和刻意歪曲,「Banting 必须习惯它」。

这在 Banting 耳中听起来很像是让他习惯于所有功劳都归于 Macleod。Banting 带着记者冲到 Macleod 的办公室,要求他对 Bayliss 的言论进行更正,Macleod 拒绝了。二者再次不欢而散。
事后,在给其他人的信中,Macleod 把这次「Banting 的爆发」称为「令人非常不舒服」、「难以置信的麻烦」。他开始抱怨,Banting 想要夺得一切荣誉是无稽之谈,Banting「只做了少许工作,而且在过去六个月中几乎什么都没做」。

事情到了这个地步,几乎已经没有办法和平解决了。康诺特实验室的赞助人 Gooderham 上校急于结束这场日益白热化的争端。他要求 Banting、Macleod 和 Best 三人各写一份自述,想要看过三人的想法之后,邀请三人会面,消除所有的误解。
 
Macleod 的自述是最长的。他详细讲述了自己在每一步给 Banting 的帮助、支持、鼓励和建议,并解释了他早期拒绝临床试验的原因。为了肯定年轻人的实验成果,他没有在第一篇论文中署名,这已经是退了一步了。而在其他的私下交流和公开报道中,他也谨慎地肯定了 Banting 对发起研究的贡献,并赞扬了 Collip 在纯化上的工作,这是临床试验成功的关键。最后,他说「这项研究是在我指导下的团队努力完成的,Banting 博士是团队成员之一」。

另一方面,Banting 则坚持认为是他一个人的灵感最终带来了胰岛素的发现,在这个过程中,Macleod 除了批判和阻碍他的工作之外什么都没做。Banting 不记得 Macleod 提出了什么有效的建议,只记得他没有自己动手做过一个实验。Collip 是在取得了重大进展之后才进入团队的。胰岛素的发现,完全是他和 Best 两个人的功劳。

Best 或许最为客观。他比 Banting 更加信任 Macleod,也肯定 Macleod 提出了酒精萃取法。但他也坚持认为,虽然得到了 Macleod 的建议,但是早在其他人参与进来之前,他和 Banting 两个人就完成了研究。

同样的事情,不同的角度、不同的侧重点带来了不同的回忆。最终他们也没有达成和解,没有会面,没有统一口径。这些文件从未被公开,也没有向媒体发布声明。

如果 Gooderham 也向 Collip 寻求看法,那么他可能会收到这样的信件——Collip 在 1923 年给朋友的信中写道,「有人觉得我什么都没做……我现在对此事的感受是,整个研究都令人厌恶。


 
| 永无相见 

Banting 对 Macleod 抱有的恨意持续了很多年。

他不断地向朋友讲述这些故事,朋友们又转述给记者,报道中充斥着缺少细节的苦难和不公正。

仇恨 Macleod 已经从年轻人的冲动变为了一种习惯,Banting 拒绝与 Macleod 对话,并不吝在各种场合诋毁对方。最暴力的表述出现在 1940 年的回忆录里,Macleod 被 Banting 描述为「控制欲强、自私、满嘴谎言、利己主义和缺乏真相……寡廉鲜耻……一个软弱的懦夫」,回忆录中充满了谩骂。而此时,Macleod 已经过世五年了。

根据认识 Macleod 的人说,他是一位温和、诚实、敬业的科学家,可能有些腼腆和保守,或许有些虚荣。他温文尔雅,不算很聪明很有想象力,但是他是一位严谨的科学家,具有很强的组织能力和高标准的科研能力,在教学上,他也能够准确地传达想法和信息,很受学生的尊重。他们断然拒绝把 Macleod 描述为纳粹般的独裁者,不过 Macleod 蔑视 Banting 很可能是真的,因为 Banting 粗俗的举止、衣着、口音以及他作为研究者的无知。

其实一切都早已在 1922 的春天就崩溃了。自始自终,团队中充斥着怀疑、误解和不信任,没有人试图理解对方,只在暴风的风眼里,等待彻底倾颓。

人生五十年,如梦幻泡影

Banting 一跃成为了明星科学家,整个科学界都不吝以最高的赞美欢迎他,名声、地位纷纷自己送上门来。他成为了世界上大多数主要科学和医学团体的荣誉成员,各种荣誉、奖项接连不断。

各类媒体大肆宣扬 Banting 的传奇。在公众眼中,Banting 被描述为「实验室巫师」,每分每秒都会有新的奇迹出现。《时代周刊》的编辑认为他是当年诺贝尔奖最有力的获选人,把他放上了 1923 年 8 月 27 日杂志的封面

因为胰岛素挽救了著名政客女儿的生命,Banting 也受到政界的欢迎。去英国旅行期间,英王乔治五世接见了他,并让他成了 Banting 爵士。

真正的 Banting 实际上还是那个来自乡下的男孩。他害羞、朴素,讨厌演讲、宴会和一本正经的服装。他讨厌采访,对待记者粗鲁无礼。最初,他连发表论文都做不好。

Banting 进行了练习,他的公开演讲变好了,但这并没有使他更像一个科学家,而是更像一个商人。

怀抱着对 Macleod 的怀疑,Banting 只与那些亲密的朋友和善意者保持紧密联系。这些朋友们也试图从 Banting 的光环中分一杯羹。他们认为,比起各种俱乐部的荣誉会员,认可应当更加具体,比如真金白银的研究资助。

1923 年 5 月初,安大略省政府颁给 Banting 医学研究教授职位,一个非教学岗位,并每年支付给他一万美元的的薪水以支持研究,另外的一万美元支付他在胰岛素发现期间的科研经费。6 月 27 日,加拿大政府下议院颁给 Banting 七千五百美元的终身年金。

他们自然无从得知,在发现胰岛素的四位学者中,只有 Banting 终其一生再无任何发现。

| 诺奖余波

在发现短短一年之后,胰岛素就摘得了诺奖桂冠,可见它在医疗史上的地位。

每项诺贝尔奖最多只能颁给三人。当年的诺贝尔委员会共收到了 57 项提名,其中有 Banting 和 Macleod 两人共同的提名。这份共同提名来自 1920 年的诺奖获得者 August Krogh。

Krogh 曾于 1922 年 11 月拜访过 Macleod,他的妻子也是一名糖尿病患者,所以对多伦多团队的研究很感兴趣。他听 Macleod 讲述了很多内部故事,包括对 Banting 的指导。离开多伦多时,Krogh 也拿到了多伦多大学的授权,并在之后建立了诺和诺德。



Krogh 说,「根据我亲自在多伦多获取的信息……这一发现毫无疑问地归属于 Banting 博士,他是一个年轻的、充满了才华的人。但是他肯定无法自己进行实验,从一开始,所有的阶段都经过了 Macleod 教授的指导。其他人应当被视为这二人的合作者,但是要特别提到生化学家 Collip,他在胰岛素生产方法方面做出了非常重要的贡献……但我不认为这是获奖的理由。」
 
委员会成员阅读文献、考察临床试验成果,并会见使用胰岛素的专家。从既往的经验来看,一年时间根本不足以审视一项基础医疗发现的真正重要性。考虑到胰岛素的重要性,他们最终认同了 Banting 与 Macleod 共同获奖。
 
当得知 Macleod 将与自己一同获奖时,Banting 十分愤怒,甚至表示自己不会接受这个奖项。是 Gooderham 以国家荣誉劝服 Banting 接受诺贝尔奖,作为史上第一个加拿大获奖者。
 
愤怒的 Banting 公开宣布与 Best 平分奖金与荣誉,随后 Macleod 也宣布与 Collip 共享诺奖。但这件事的风波到这里还远没有结束。
 
Zuelzer 向诺奖委员会提出了抗议,同样的还有 Scott 与 Paulesco,后者甚至宣称多伦多团队窃取了他的科研成果,要求委员会主持正义。最为沉默的是 Kleiner,他是一位美国生化学家。在 1919 年,Kleiner 已经实现了胰腺提取物在人体内的治疗作用。他比任何人都更接近成功。
 
胰岛素的发现自始自终都深陷舆论风波,真相在大众眼中逐渐扭曲,尤其是 Macleod 的形象。Banting、Best 以及 Collip 都有狂热的拥护者,只有 Macleod 始终是故事背景中的一片阴影。很长一段时间里,他被视为一个荣誉的偷窃者。在后来拍摄的一些影视作品中,Macleod 都被描述为一个阴暗的小人。部分影视作品中的 Banting
 
| 后来的后来
 
Macleod 于 1928 年离开了多伦多大学,成为母校阿伯丁大学的生理学教授,此后一直继续着教学和科研工作,与他人合著的《现代医学中的生理学和生物化学(1918)》在 1934 年更新到了第 7 版。1935 年,Macleod 去世,享年 59 岁。
 
Best 和 Collip 继续了研究工作。Best 对膳食因子胆碱的生理功能进行了基础研究,并率先开展了肝素的分离和制备;Collip 在分离甲状旁腺激素方面做了大量的开创性工作,他在内分泌学方面的成果获得了诸多赞誉。
 
在发现胰岛素之后的几年中,Banting 作为合著者又出版了一些书籍——在与胰岛素无关的领域。这一定程度上说明了 Banting 作为一个研究者的独创性是有局限的。

一生中,Banting 都试图重复胰岛素模式——一个突然的灵感,一个奇妙的方法,一项伟大的成就。在各种医学研究的讨论中,他总是反复强调这些灵感的重要性,而不是踏踏实实地埋头做实验。
 
Banting 余下的一生都活在媒体和公众的期待里。所有人都希望他重复胰岛素的胜利,总是询问他接下来要做什么。
 
1939 年,二战爆发,Banting 作为加拿大战时医学研究主席,投入航空医学的研究,特别是空战中高速、高海拔和快速下降对生理的影响。

1941 年 2 月 20 日,他乘坐一架哈德森轰炸机穿越大西洋,起飞后不久,一台发动机失灵,返回基地的途中另一台发动机也损坏了,无线电不通。当时天已全黑,还下着雪,飞行员看不到地面。飞机在降落途中坠毁了,Banting 在事故发生 20 个小时后去世。

在 Banting 去世之后,Best 成了胰岛素的「代言人」,在此后的多年中,他反复修改对于胰岛素发现过程的描述,放大自己的贡献,弱化 Macleod 和 Collip 的作用。

Collip 拒绝提供自己的看法。在他的一生中,很少提及胰岛素的故事。他手中有一些当年的材料,包括实验记录本,几乎从不拿到公众面前。

Collip 只在 Banting 的悼词中写道,「Banting 是一个最无私的人,他以帮助他人为信仰,一直鼓励、协助年轻的研究人员。」

| 结语
 
胰岛素的出现,让 1 型糖尿病患者得以存活,也为理解糖尿病的并发症(心血管、肾脏、失明)提供了基础。另一方面,更多患者生命得到延长,他们结婚、生子,基因的延续也不失为糖尿病发病率高企的原因之一。

1926 年,约翰霍普金斯大学的 Jhon Jacob Abel(1857-1938)制备了第一种结晶胰岛素。二十世纪五十年代中期,Frederick Sanger(1918-1982)测定了胰岛素的分子结构,并于 1958 年获得了诺贝尔化学奖。1980 年,Sanger 因 DNA 测序拿到了第二个诺奖。通过基因工程,我们现在可以无限制造胰岛素,而且可以通过人工改造获得更高效的人造胰岛素。



现在回想起来,Banting、Macleod、Best 和 Collip 都做出了重大的贡献,每个人都应当被纳入诺奖的庇护之下。可是诺奖又给他们带来了什么呢?

一时的荣光、关注,对于一个初出茅庐的科学工作者,很可能是致命的。回顾 Banting 五十年的人生,诺奖于他似一场幻梦,功过已然埋藏在故纸堆里,并不是我们能够简单评判的了。
 
1922 年,胰岛素奇迹刚刚发生的那个春天,全世界的患者都涌入多伦多,寻求救命的一针。

巨大的医院病房里装满了垂死的孩子,他们在昏迷中与绝望的亲属一同等待不知何时就会到来的在医院等待死亡的患者们。

Banting 们紧张地为孩子注射纯化的胰岛素。他们沉默地从一张病床到另一张病床,与死神赛跑。当他们收起最后一针,最初接受治疗的几个孩子正在从昏迷中苏醒。
 
从绝望中生出新的希望,这是医学史上最令人激动的时刻。